在药物研发领域，有一个令人头疼的“幽灵”——免疫介导的特异性药物性肝损伤（iDILI）。它罕见、难以预测，是导致新药上市后失败或撤市的主要原因。如今，这个“幽灵”首次在体外被成功捕获和解析。
9 月 26 日，由美谷分子与美国辛辛那提儿童医院干细胞与类器官医学中心（CuSTOM）联合罗氏（Roche）在药物安全领域取得一项突破性进展。研究团队成功开发了一种可规模化、无基质的自体肝脏类器官 - T 细胞共培养平台，首次在体外精准复现了 iDILI 的完整过程，这项研究已发表于权威期刊《Advanced Science》。
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传统药物肝毒性测试主要关注药物对肝细胞的直接毒害作用。然而，iDILI 的机制截然不同——它并非由药物直接引起，而是由患者自身的免疫系统（特别是 CD8⁺ T 细胞）被异常激活后，对肝脏发起的“错误攻击”。
由于现有模型缺乏完整的适应性免疫组件，无法模拟这一复杂过程，导致 iDILI 风险在临床前阶段极难被发现，成为药物安全评估中最危险的盲区，进一步凸显了开发能复现此类动力学机制模型的迫切需求。
本研究开发了一个完全人源化、无基质的肝类器官微阵列平台，该平台在遗传背景明确的条件下，将 iPSC 来源的肝细胞与自体 CD8⁺ T 细胞进行整合。这一可规模化的共培养系统能够实现对抗原特异性免疫应答及免疫介导肝毒性的可控、可重复评估。其核心创新在于“自体”与“共培养”的完美结合。
高度仿生的“微肝脏”：利用人诱导多能干细胞分化出包含多种肝细胞类型的肝脏类器官，形成一个 3D 的、功能性的微肝脏。
可规模化、无基质的人肝类器官微阵列，实现均匀且可重复的培养
匹配的“免疫军团”：从同一供体来源的血液中提取初始 CD8⁺ T 细胞，确保了类器官与 T 细胞拥有相同的人类白细胞抗原（HLA）背景，完美模拟人体内的免疫识别。
无基质培养：采用创新的 Gri3D 微阵列系统，取代传统的 Matrigel，为类器官和 T 细胞的相互作用提供了更清晰、更可控的环境，避免了生物基质的干扰。
在针对 HLO 微阵列平台的验证研究中，氯丙嗪、氟氯西林和链霉素三种药物呈现出截然不同的反应谱，清晰印证了该模型在区分不同肝损伤机制方面的卓越性能。
经典肝毒物氯丙嗪具有明确的剂量依赖性毒性，细胞死亡增加，肝功能指标恶化。
安全抗生素链霉素则全程无毒性反应，验证平台不会误报安全药物。
氟氯西林是一个与 HLA-B*57:01 等位基因相关、且机制明确的 T 细胞介导 iDILI 肝毒性的典型药物。实验结果显示即使加入超高浓度氟氯西林也无直接毒性，证明其肝损伤必须通过免疫系统介导。
氟氯西林在 HLO 微阵列中不引发直接肝毒性
A）实验流程示意图
B）HLO 微阵列分别经氯丙嗪与氟氯西林以不同浓度处理七天后的典型图像
类器官-T 细胞系统重现氟氯西林预激活 CD8⁺ T 细胞驱动的 HLA-B*57:01 相关肝毒性
氟氯西林这一“阴性”结果至关重要，它不仅排除了其直接肝毒性的可能，更揭示了其肝损伤机制必然依赖于适应性免疫系统的参与，从而凸显了在传统肝毒性模型之外引入免疫共培养技术的必要性。该平台首次在体外实现了从“基因易感性”到“功能性免疫攻击”的全程模拟，将遗传风险与临床结局紧密相连，为研究不同类型药物肝毒性提供了可靠工具。
这项研究的成功，如同为药物安全领域点亮了一座新的灯塔。
重塑药物安全评估：为新药研发提供前所未有的临床前免疫毒性预测工具，有望显著降低因 iDILI 导致的药物上市后失败风险。
推动精准医疗：未来或可用于评估患者个体对特定药物的 iDILI 风险，实现真正的个性化用药。
拓展应用边界：该平台同样适用于研究自身免疫性肝病、癌症免疫疗法相关的肝损伤等，拥有广阔的应用前景。
美谷分子的技术在此项突破性研究中扮演了“眼睛”和“大脑”的角色，为数据的精准捕获与深度分析提供了核心支持：
ImageXpress® Micro Confocal 高内涵成像分析系统：用于对类器官和共培养体系进行高分辨率、多维度的自动成像，清晰捕捉细胞间复杂的相互作用。
使用 Molecular Devices ImageXpressHCS.ai 智能高内涵系统拍摄的肝类器官图像
IN Carta® / SINAP 人工智能图像分析软件：利用先进的深度学习模型，对海量的高内涵成像数据进行自动、精准的分割与分析，量化类器官的形态、数量及细胞死亡等关键表型。
Spectra Max iD3 微孔板检测仪：用于进行高灵敏度的 ELISA 和细胞活力检测，精确量化 Albumin、细胞因子等关键生化指标。
